Unifyl^® Continus^®

Mundipharma Medical Company

Composition

Principe actif:

Theophyllinum.

Excipients:

Hydroxyéthylcellulose, Cetoylstearylalkohol, Povidon K25 (E 1201), Macrogol 6000 (E 1521), Magnesiumstearat (E 470b), Talkum (E 553b), eau purifiée.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Unifyl Continus comprimés à libération prolongée 200 mg (sécable): comprimé pelliculé blanc, biconvexe, oblong, avec une rainure de fragmentation sur une face, contenant 200 mg de théophylline.

Unifyl Continus comprimés à libération prolongée 400 mg (sécable): comprimé pelliculé blanc, biconvexe, oblong, avec une rainure de fragmentation sur une face et portant la mention «UNIFYL» sur l'autre face, contenant 400 mg de théophylline.

Unifyl Continus comprimés à libération prolongée 600 mg (sécable): comprimé pelliculé blanc, biconvexe, oblong, avec une rainure de fragmentation sur les deux faces et portant la mention «UNI 600» sur une face, contenant 600 mg de théophylline.

Indications/Possibilités d’emploi

Indications reconnues

Obstruction bronchique réversible lors d'asthme bronchique ou de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La dose nécessaire pour atteindre des concentrations adéquates peut varier d'un facteur 4 selon le type de métabolisateur. La procédure pour l'augmentation de la dose est décrite dans les sections suivantes pour l'adulte et l'adolescent de plus de 16 ans ainsi que pour divers sous-groupes.

En raison d'importantes variations interindividuelles de la pharmacocinétique, la dose d'Unifyl Continus doit être adaptée au cas par cas chez tous les groupes de patients en fonction de l'effet, en déterminant le pic sanguin (concentration plasmatique ou sérique selon les laboratoires). Le domaine thérapeutique se situe entre 10 et 15 µg/ml. Pour mesurer le pic de concentration, une prise de sang doit avoir lieu 4 à 6 heures après la prise matinale d'Unifyl Continus (comprimés retard).

Adaptation de la dose en fonction du pic de concentration:

En cas de stabilité du traitement et des conditions et si l'obstruction bronchique est bien maîtrisée et le médicament est toléré, il est suffisant de procéder à un contrôle des concentrations tous les 6 à 12 mois. Une surveillance plus étroite des concentrations sanguines de théophylline est indiquée principalement dans les situations suivantes:

·en cas de doses élevées (voir rubrique «Surdosage»);

·en cas de comorbidités pouvant entraîner une diminution de la clairance de la théophylline (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);

·en cas d'utilisation en association avec des médicaments pouvant réduire la clairance de la théophylline (voir rubrique «Interactions»);

·en cas d'efficacité insuffisante ou d'apparition d'effets indésirables (voir rubrique «Surdosage»);

·chez les enfants en pleine croissance et les personnes âgées (> 60 ans).

Adultes et adolescents de plus de 16 ans

Adaptation de la dose

Pour déterminer la dose initiale, il convient de tenir compte d'un éventuel traitement préalable par la théophylline ou un autre produit du groupe des xanthines (aminophylline).

La posologie initiale usuelle chez les patients non préalablement traités est:

½ comprimé à libération prolongée à 200 mg le soir, puis en cas de bonne tolérance, augmentation de la dose journalière de ½ comprimé à libération prolongée à 200 mg à intervalles de 2 ou 3 jours jusqu'à obtention d'une efficacité suffisante ou de la dose cible (voir tableau ci-dessous).

Après 3 jours d'administration de la dose cible, le pic sanguin de théophylline doit être contrôlé, puis la dose d'entretien doit être fixée en conséquence.

Dose cible (avant l'adaptation individuelle après mesure du pic de concentration)

Chez l'adulte, la dose cible usuelle est:

* Prise immédiatement avant le coucher

Passage d'un autre produit à base de théophylline à Unifyl Continus

Similitude des doses

La bioéquivalence de produits différents avec libération contrôlée de la théophylline n'est pas garantie. En cas de changement de produits, un nouvel ajustement de la dose doit avoir lieu dans le cadre d'une observation clinique.

Instructions spéciales pour la posologie

Insuffisance hépatique

Chez les patients avec insuffisance hépatique, la clairance de la théophylline est fortement réduite (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La dose doit être réduite, puis augmentée avec prudence en se basant sur les concentrations sanguines.

Insuffisance rénale

Chez les patients avec insuffisance rénale, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Chez les patients âgés, la clairance de la théophylline est réduite (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La dose doit être augmentée avec prudence en se basant sur les concentrations sanguines.

Enfants et adolescents

Enfants et adolescents de 6 à 16 ans

Le taux d'élimination est plus important chez les enfants que chez les adultes et diminue à mesure que l'âge des patients pédiatriques augmente. Par conséquent, au fil de leur croissance, les patients ont besoin de doses plus faibles (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La dose maximale dépend de la réponse de l'enfant au traitement.

La dose d'entretien usuelle chez l'enfant et l'adolescent est:

* Prise immédiatement avant le coucher

Unifyl Continus n'est pas recommandé chez l'enfant pesant moins de 22 kg ou âgé de moins de 6 ans.

Groupes de patients particuliers

Fumeurs

En moyenne, les fumeurs ont besoin d'une dose de principe actif 30 à 50% supérieure (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

La dose d'entretien usuelle pour les fumeurs est:

* Prise immédiatement avant le coucher

Patients en surpoids

Chez des patients en surpoids, il convient d'utiliser le poids corporel idéal (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Schéma d'administration

Chez l'adulte, Unifyl Continus peut être administré soit 1 fois par jour – le soir –, soit 2 fois par jour – matin et soir. Le rythme des prises est conditionné par l'horaire d'apparition de la symptomatologie asthmatique. Lorsqu'elle se produit surtout la nuit et pendant les premières heures du jour, on recommande la prise quotidienne unique du soir, immédiatement avant le coucher. Ainsi, la période où l'action broncho-spasmolytique est la plus demandée coïncide avec celle des concentrations sanguines maximales de théophylline. On recommande aux patients dont les épisodes asthmatiques ne sont pas plus marqués à un moment précis de la journée de prendre le médicament 2 fois par jour, matin et soir. Pour ce groupe de patients, on peut également tenir compte du biorythme de la symptomatologie asthmatique en prescrivant une dose plus importante le soir.

Mode d'administration

Les comprimés à libération prolongée Unifyl Continus sont à prendre avec un peu de liquide sans les croquer. Pour faciliter la prise ou prendre la moitié du dosage, on peut les partager en deux. Les comprimés à libération prolongée doivent toujours être pris dans les mêmes conditions, à savoir toujours avant ou après le repas (voir paragraphe «Pharmacocinétique»). Les trois différents dosages sont bioéquivalents et peuvent donc être utilisés en association.

Contre-indications

·Hypersensibilité à la théophylline, à l'aminophylline et à d'autres dérivés des xanthines ou à l'un des excipients.

·Infarctus aigu du myocarde (occlusion coronaire aiguë).

·Arythmies aiguës (tachycardie).

Mises en garde et précautions

Les situations suivantes peuvent réduire la clairance de la théophylline et nécessiter une réduction de la dose ainsi qu'une surveillance des concentrations sanguines de théophylline (voir aussi rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»):

·âge avancé;

·cardiopathie;

·affection hépatique;

·exacerbations de maladies pulmonaires;

·hypothyroïdie (et début du traitement aigu d'une hypothyroïdie);

·fièvre importante sur une durée prolongée.

En raison d'une éventuelle augmentation de la clairance de la théophylline, une augmentation de la dose et une surveillance des concentrations sanguines de théophylline sont recommandées chez des patients présentant les pathologies suivantes (voir aussi rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»):

·hyperthyroïdie (et début du traitement aigu d'une hyperthyroïdie);

·mucoviscidose.

La prudence est de mise chez les patients souffrant d'un ulcère peptique, car la théophylline peut entraîner des irritations de l'appareil gastro-intestinal et une augmentation de la sécrétion gastrique.

Il en va de même chez les patients souffrant d'affections cardiaques, car la théophylline peut favoriser les arythmies.

Chez les patients présentant des antécédents de crises épileptiques, la prudence est également de rigueur, sachant que la théophylline peut augmenter la fréquence et la durée des crises.

Enfin, chez les patients âgés de sexe masculin présentant un trouble mictionnel partiel préexistant, par exemple une hyperplasie prostatique, il convient de se montrer vigilant en raison de la possibilité de rétention urinaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients souffrant d'asthme sévère qui ont besoin d'un traitement aigu par la théophylline. Il est recommandé de contrôler les concentrations sanguines de théophylline dans de telles situations.

La prudence est requise chez les patients atteints de porphyrie.

Chez l'enfant, on pourra noter exceptionnellement des intolérances à la théophylline, analogues à celles à la caféine, qui se traduiront par une modification du comportement et une baisse des performances scolaires. Il est recommandé au médecin traitant de s'informer auprès du patient et des parents de l'éventuelle apparition de ces symptômes. L'arrêt d'Unifyl Continus doit alors être envisagé dans de tels cas.

Une augmentation de la fréquence des crises de céphalées est possible chez les patients souffrant de céphalées de type migraineux.

La prudence est de mise en cas de changement de traitement par une autre forme galénique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit être contrôlé de manière adéquate.

Interactions

La théophylline est métabolisée dans le foie via le système enzymatique du cytochrome P-450, notamment l'isoenzyme CYP1A2. De nombreuses interactions avec des médicaments ou substances qui induisent ou inhibent ces enzymes sont possibles.

Les médicaments et substances suivants peuvent augmenter la clairance de la théophylline: alcool, composés aromatiques provenant de la fumée de tabac, barbituriques, carbamazépine, caféine et autres dérivés des xanthines, isoprénaline et autres agonistes β-adrénergiques, millepertuis (Hypericum perforatum), phénytoïne, rifampicine, ritonavir. En cas de prise concomitante, une augmentation de la dose d'Unifyl Continus peut s'avérer nécessaire pour assurer l'effet thérapeutique.

Les médicaments et substances suivants peuvent réduire la clairance de la théophylline: aciclovir, allopurinol, interféron alpha, carbimazole, quinolones (p.ex. ciprofloxacine), disulfiram, macrolides (p.ex. clarithromycine, érythromycine), antagonistes du calcium (p.ex. diltiazem, vérapamil), fluconazole, fluvoxamine, isoniazide, méthotrexate, contraceptifs oraux, pentoxifylline, propafénone, propranolol. En cas de prise concomitante, une réduction de la dose d'Unifyl Continus peut s'avérer nécessaire afin d'éviter des effets indésirables.

On dispose de rapports contradictoires quant à l'inhibition temporaire de la clairance de la théophylline du fait d'une vaccination antigrippale, entraînant une augmentation de la demi-vie plasmatique et des concentrations sanguines.

La théophylline et la fluvoxamine ne doivent généralement pas être utilisées de manière concomitante. Si une telle association est inévitable, la dose de théophylline doit être réduite et la concentration sanguine de théophylline étroitement surveillée.

La prise concomitante de la théophylline peut:

·inhiber l'effet des agonistes des récepteurs de l'adénosine (adénosine, dipyridamole) et réduire leur toxicité pendant une évaluation de la perfusion myocardique;

·contrer l'effet sédatif des benzodiazépines;

·augmenter l'élimination du lithium dans les urines.

Par conséquent, il convient de faire preuve d'une prudence particulière pour l'utilisation de ce médicament.

Dans une étude sur la théophylline en association avec l'éphédrine chez des enfants atteints d'asthme chronique, on a observé un nombre significativement plus élevé d'effets toxiques tels qu'insomnie, nervosité et troubles gastro-intestinaux. L'administration concomitante de la théophylline et de l'éphédrine chez l'enfant est contre-indiquée.

La théophylline peut renforcer une hypokaliémie suite à une hypoxie ou à un traitement par des β₂-agonistes, des corticostéroïdes ou des diurétiques. Une prudence particulière est préconisée chez les patients souffrant d'asthme sévère qui doivent être hospitalisés. Dans de tels cas, il est recommandé de contrôler le taux de potassium sérique.

La théophylline peut réduire la concentration de phénytoïne à l'état d'équilibre.

Le furosémide peut accroître la concentration plasmatique de la théophylline.

Les antiacides réduisent la vitesse de l'absorption, mais non son ampleur.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Des études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Sauf en cas d'absolue nécessité, Unifyl Continus ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.

On ne dispose pas d'une expérience suffisante quant à l'utilisation de la théophylline pendant le premier trimestre de grossesse et il convient donc d'éviter son administration pendant cette période.

Aux deuxième et troisième trimestres, la théophylline ne doit être utilisée qu'après avoir évalué minutieusement le rapport risque-bénéfice, car elle passe la barrière placentaire et peut avoir une action sympathomimétique sur le fœtus.

Au fil de la grossesse, une réduction de la dose peut être nécessaire pour éviter les effets indésirables (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Si une patiente est traitée en fin de grossesse par la théophylline, cela peut provoquer un blocage des contractions utérines. Il convient de surveiller attentivement les effets éventuels de la théophylline chez les nouveau-nés ayant été exposés au produit avant leur naissance.

Allaitement

La théophylline passe dans le lait maternel. Pendant l'allaitement, l'administration d'Unifyl Continus chez la mère ne doit donc se faire qu'en cas d'indication impérative. Les enfants allaités par des mères sous théophylline doivent faire l'objet d'une surveillance attentive concernant les effets de la théophylline, dans la mesure où des concentrations sanguines thérapeutiques sont possibles. Dans la mesure du possible, l'allaitement doit être effectué immédiatement avant la prise d'Unifyl Continus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Unifyl Continus a une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Cet effet peut être accentué au début du traitement ou en cas de prise concomitante d'alcool, de tranquillisants ou de somnifères. Les réactions varient d'un individu à l'autre.

Effets indésirables

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par classe d'organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10),

«fréquents» (≥1/100 à <1/10),

«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),

«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),

«très rares» (<1/10 000),

«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Parmi les effets indésirables cités ci-après, beaucoup reposent sur des rapports scientifiques et spontanés, raison pour laquelle une indication précise de la fréquence n'est pas possible.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, réactions anaphylactoïdes et autres réactions d'hypersensibilité.

Un cas de syndrome de Stevens-Johnson a été décrit.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue: hyperuricémie, hypokaliémie, augmentation de la calcémie, légère hyperglycémie, élévation des lipides sanguins et légère diminution temporaire de T3 (triiodothyronine).

Affections psychiatriques

Occasionnel: agitation, anxiété, insomnie, troubles du sommeil.

Fréquence inconnue: troubles de l'apprentissage et du comportement.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Occasionnel: convulsions, vertiges, tremblements.

Troubles cardiaques

Occasionnel: tachycardie auriculaire, arythmie, palpitations.

Affections vasculaires

Occasionnel: hypotension.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées.

Occasionnel: douleurs abdominales, diarrhées, irritation gastrique, reflux gastro-œsophagien, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: prurit, rash.

Fréquence inconnue: exanthème maculo-papuleux.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: augmentation de la diurèse, rétention urinaire.

La survenue d'effets indésirables étant généralement liée à un surdosage individuel, il suffit dans ces cas de diminuer la dose pour améliorer la tolérance. Dans certains cas, il est indiqué de contrôler la concentration sanguine de théophylline (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

La théophylline a une faible marge de sécurité thérapeutique. Les toxicités surviennent notamment avec des concentrations sanguines de plus de 20 µg/ml, et leur fréquence et leur intensité augmentent avec des concentrations supérieures.

Les symptômes aigus sont notamment: nausées, vomissements (possibilité d'hématémèse), diarrhées, agitation, tremblements, hypertension, hyperventilation, arythmies supraventriculaires et ventriculaires, hypotension, convulsions et coma dans des cas sévères. Les troubles du métabolisme tels qu'hypokaliémie, hyperglycémie, hypophosphatémie, hypercalcémie, acidose métabolique et alcalose respiratoire, sont fréquents.

D'autres effets toxiques signalés sont la démence, la psychose toxique, les symptômes de pancréatite aiguë, la rhabdomyolyse liée à une insuffisance rénale.

Traitement

Les mesures individuelles suivantes sont à considérer: administration répétée de charbon actif, contrôle des fonctions vitales avec surveillance par ECG, stabilisation de la pression artérielle et de la respiration, hydratation suffisante du patient, contrôle et au besoin correction du bilan électrolytique. Il convient de renouveler la mesure des concentrations sanguines de théophylline (toutes les 2-4 h) après la prise de quantités pertinentes.

En cas de tachycardie ne se résorbant pas d'elle-même et nécessitant impérativement un traitement ou en cas de troubles du rythme cardiaque dangereux, il convient d'administrer par voie i.v. un bêtabloquant (p.ex. esmolol faiblement dosé [25-50 µg/kg/min]) ou le vérapamil (prudence en cas d'asthme/BPCO). En cas d'agitation et de convulsions, administrer du diazépam par voie i.v. (0,1-0,3 mg/kg de poids corporel jusqu'à 15 mg). Il convient de prendre en compte le fait que la théophylline peut réduire l'efficacité des anticonvulsivants tels que les benzodiazépines du fait d'interactions pharmacodynamiques présumées (voir rubrique «Interactions»).

Une hémodialyse est à envisager en cas d'intoxications particulièrement sévères (concentrations sanguines de théophylline > 100 mg/l).

Il ne faut pas oublier que les comprimés retard libèrent encore pendant des heures le principe actif dans le tractus gastro-intestinal, ce qui est éventuellement favorisé par la formation d'un bézoard.

Propriétés/Effets

Code ATC:

R03DA04

Mécanisme d'action

La théophylline est utilisée pour le traitement et la prophylaxie de l'asthme, de l'asthme nocturne et des bronchopneumopathies chroniques obstructives.

Unifyl Continus exerce une action bronchodilatatrice. On a invoqué plusieurs mécanismes d'action:

·une augmentation de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) par inhibition de la phosphodiestérase;

·un blocage de l'activité de l'adénosine;

·une action sur la répartition du calcium intracellulaire.

Récemment, on a également émis l'hypothèse d'une action anti-inflammatoire de la théophylline.

Pharmacodynamique

En plus de la musculature lisse des bronches, la théophylline agit sur la musculature lisse des vaisseaux, sur les cils vibratiles, le myocarde, les reins, le diaphragme et le système nerveux central.

Efficacité clinique

Il existe une corrélation entre les concentrations sanguines de la théophylline et son action bronchodilatatrice. Concentrations sanguines correspondant à l'efficacité (concentration plasmatique ou sérique, en fonction du laboratoire): 8-20 µg/ml.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de la théophylline, principe actif d'Unifyl Continus, est complète. Elle peut être accélérée par l'absorption simultanée d'un aliment, ce qui est susceptible d'accroître la concentration maximale et d'atténuer l'effet retard.

Grâce au principe de la matrice retard (Continus), qui permet une libération du principe actif indépendante des valeurs de pH, les taux sanguins se maintiennent à l'état d'équilibre, généralement dans le domaine thérapeutique (8 à 20 µg/ml) pendant 24 heures avec 1 à 2 prises quotidiennes. La concentration sanguine maximale est atteinte 7 à 10 heures après l'ingestion du comprimé. La prise le soir permet de surmonter de manière optimale la période critique du matin.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la théophylline est d'environ 60% dans le domaine de concentrations thérapeutiques et d'environ 40% chez le nouveau-né et l'adulte en insuffisance hépatique. Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg de poids corporel. A partir de la circulation sanguine, la théophylline est distribuée dans tous les compartiments, sauf les tissus adipeux.

En raison des propriétés physico-chimiques de la théophylline, une pénétration de la barrière hémato-encéphalique est possible.

La théophylline franchit la barrière placentaire.

Elle passe de façon retardée dans le lait maternel. Le quotient lait/plasma varie entre 0,6 et 0,9. Dans la mesure où la demi-vie du produit est plus longue chez le nourrisson que chez l'adulte (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»), une accumulation de théophylline peut survenir en fonction de la fréquence de l'allaitement.

Métabolisme

La théophylline est principalement métabolisée dans le foie. Le système enzymatique du cytochrome P450 CYP1A2 permet une déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine, et les systèmes CYP2E1 et CYP3A4 entraînent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine peut être métabolisée en acide 1-méthylurique via la xanthine oxydase. Quelque 6% de la dose de théophylline sont métabolisés en caféine.

La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine possède 20 à 50% environ de l'efficacité de la théophylline.

Des différences interindividuelles considérables au niveau du métabolisme de la théophylline entraînent de grandes variations au niveau de la clairance, des concentrations sanguines et de la demi-vie. De plus, le métabolisme est influencé par des facteurs tels que l'âge, le tabagisme, les maladies et les traitements concomitants.

Elimination

La théophylline et ses métabolites – chez l'adulte, environ 8% de théophylline sous forme inchangée, 40% sous forme d'acide 1,3-diméthylurique, 36% sous forme de 3-méthylxanthine et 16% sous forme d'acide 1-méthylurique – sont principalement éliminés par l'urine.

La demi-vie de la théophylline est de 7 à 9 heures chez l'adulte non fumeur.

De plus, la vitesse d'élimination dépend de la concentration. En cas de concentrations sanguines de théophylline dans le domaine thérapeutique supérieur, on observe un effet de saturation de la clairance de sorte que de faibles augmentations posologiques peuvent entraîner une hausse disproportionnée de la concentration sérique de théophylline.

La clairance totale est de 30 à 50 ml/kg/h chez l'adulte jeune.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique

Les limitations de la fonction hépatique ont une influence considérable sur l'élimination de la théophylline. Les patients souffrant d'une cirrhose du foie décompensée présentent une liaison aux protéines plasmatiques réduite à 40%, une demi-vie prolongée jusqu'à 30 heures et une clairance de la théophylline diminuée de 40%.

Insuffisance rénale

La théophylline est métabolisée dans le foie et éliminée principalement sous forme de métabolites dans les urines. De ce fait, les troubles de la fonction rénale n'ont pas de répercussions significatives sur la clairance et la demi-vie. Chez les patients en hémodialyse, la clairance est augmentée et la demi-vie réduite. L'hémodialyse élimine jusqu'à 40% de la théophylline. Une dialyse péritonéale n'a pas de répercussions significatives sur la pharmacocinétique de la théophylline.

Patients âgés

Chez les patients âgés, la demi-vie de la théophylline est accrue (11 ± 7 h) et la clairance est réduite de 15-30% chez les non-fumeurs et de 16-20% chez les fumeurs.

Enfants et adolescents de moins de 16 ans

A partir d'un an jusqu'à l'adolescence, les enfants présentent une clairance de la théophylline rapide. Les nouveau-nés et enfants de moins d'un an ont une clairance plus lente du fait de voies métaboliques immatures. Les nouveau-nés peuvent métaboliser la théophylline en caféine. Dans cette population, environ 50% de la théophylline est éliminée dans l'urine sous forme inchangée et environ 30% sous forme de caféine.

La demi-vie de la théophylline dépend de l'âge du patient. Elle est d'environ 3 à 5 heures pour les enfants de moins de 12 ans et est bien plus longue (environ 30 heures) chez les nouveau-nés.

Grossesse

Au fil de la grossesse, le volume de distribution de la théophylline peut augmenter et la liaison aux protéines plasmatiques ainsi que la clairance peuvent diminuer.

Tabagisme

Chez les gros fumeurs, la demi-vie de la théophylline est significativement plus courte (4-5 heures) et la clairance est accrue de 60 à 70%.

Surpoids

Chez les patients en surpoids, le volume de distribution n'est pas significativement modifié en tenant compte du poids corporel total, mais la clairance est réduite de 40 à 50% – en prenant en considération le poids corporel idéal, la clairance n'est pas significativement modifiée.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

La clairance de la théophylline peut être réduite chez des patients présentant les affections suivantes:

·insuffisance cardiaque (-50 à -70%);

·œdème pulmonaire (-50%), cœur pulmonaire et BPCO avec exacerbations aiguës (-30%);

·hypothyroïdie (clairance de la théophylline dépendante des concentrations sériques de thyroxine);

·fièvre élevée sur une durée prolongée (-20%).

La clairance de la théophylline peut être augmentée chez des patients présentant les affections suivantes:

·hyperthyroïdie (clairance de la théophylline dépendante des concentrations sériques de thyroxine);

·mucoviscidose (+100%).

Données précliniques

Génotoxicité

Les tests in vitro et in vivo ont montré des résultats génotoxiques aussi bien positifs que négatifs pour la théophylline.

Cancérogénicité

L'administration orale quotidienne d'une dose allant jusqu'à 75 mg/kg/jour de théophylline pendant 2 ans n'a montré aucune cancérogénicité chez le rat et la souris

Toxicité sur la reproduction

L'expérimentation animale a mis en évidence des effets de la théophylline sur le système reproducteur masculin. Chez la souris, la théophylline à une dose quotidienne de 500 mg/kg de poids corporel a engendré une réduction du poids relatif de la vésicule séminale et du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes.

Elle a également entraîné une baisse du poids absolu des testicules à raison de doses de 300 mg/kg de poids corporel par jour chez la souris et de 150 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat. Des doses de 400 à 800 mg/kg de poids corporel par jour chez la souris ont entraîné une augmentation du poids des épididymes. Ces résultats ont été accompagnés d'une réduction du poids corporel.

Dans une autre étude menée chez le rat, le poids absolu des épididymes caudaux a été réduit. On a observé des anomalies au niveau des spermatozoïdes à une dose journalière de 260 mg/kg de poids corporel sans qu'il y ait un ralentissement de la croissance.

Dans des études sur le développement embryofœtal chez le rat et la souris, on a constaté une embryotoxicité après l'administration orale de théophylline à des doses de 124 à 500 mg/kg/jour. Dans une étude chez le lapin, la théophylline, administrée par voie intraveineuse à raison de 60 mg/kg de poids corporel par jour, soit une concentration plasmatique maternelle de 106 µg/ml, a induit des fentes palatines et une incidence accrue d'une 13^e paire costale.

Remarques particulières

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

45007 (Swissmedic)

Présentation

Unifyl Continus comprimés à libération prolongée 200 mg (sécable): 30*, 60* [B]

Unifyl Continus comprimés à libération prolongée 400 mg (sécable): 30*, 60* [B]

Unifyl Continus comprimés à libération prolongée 600 mg (sécable): 30*, 60* [B]

Titulaire de l’autorisation

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, succursale de Bâle.

Mise à jour de l’information

Février 2023.